kimia organik fisik

LFSR (Linear Solvation Energi Relationship)

Pengaruh LFER awalnya di kemukakan oleh Hammet yang bermaksud untuk menghitung atau mengkuantisasi pengaruh substituen dan gugus lepas pada ester terhidrolisis. Hammet merupakan pioner dalam bekerja untuk menunjukkan penggunaan prosedur parameterisasi dalam mengambarkan sifat empiris (tetapan keseimbangan, tetapan laju) dalam kaitan dengan parameter yang menjelaskan molekul (s dan r). Hubungan ini memerlukan dasar termodinamika untuk semua pekerjaan dalam QSAR dengan persamaan :

            DG^o = -RT ln K = DH^o –TDS

 Dengan mengasumsikan bahwa tetapan keseimbangan merupakan fungsi struktur molekul yang memberikan pengaruh DG^o merupakan asumsi yang paling banyak diterapkan dalam LFER. Diskriptor klasik disusun oleh Hammet kemudian diteruskan oleh Taft, dengan mengasumsikan hubungan ini dan mereka berusaha untuk memverifikasi.

          QSAR pada dasarnya merupakan pengembangan dari pendekatan LFER, dengan cara aktivitas biologis dihubungkan dengan satu seri parameter yang mendiskripsikan struktur molekul. Yang paling dikenal dan banyak digunakan sebagai diskriptor dalam QSAR adalah LOG (Oktanol/air), koefisien partisi (biasanya diberi istilah LOG P atau LOG P[oct]). LOG P sangat bermanfaat dalam kaitannya dengan cakupan yang luas dari aktivitas karena sangat baik memoldekan perpindahan melewati hubungan darah/otak. Ketidakuntungannya, banyak regresi tidak berlaku untuk LOG P, biasanya karena munculnya pengaruh lain yang penting, seperti pengaruh sterik dan elektronik. Dengan demikian, banyak diskriptor lain digunakan dalam QSAR sebagai tambahan pada LOG P untuk mengakomodasi pengaruh penambahan ini seperti tetapan Taft E_s, p, MR dan lain-lain.

            Talah banyak hasil penelitian kimia teori yang digunakan untuk menghsilkan QSAR. Ford dan Livingstone menggunakan beberapa keunggulan dari diskriptor yang diturunkan secara komputasi di luar diskriptor termodinamik yang secara khusus di gunaka dalam QSAR. Teoritikal dalam hal ini dimaksudkan untuk menyatakan (i) parameter berdasar empiris yang dapat dihitung melalui program estimasi (seperti log P) (ii) teori grafik dan indeks informasi (seperti Kier dan Hall) dan parameter berbasis orbital molekul.  

Hubungan energy bebas linier (LFER)

          Sejumlah diskriptor telah digunakan baik dalam QSAR maupun LFER, baik empiris maupun komputasi, untuk menyusun regresi yang berguna. Beberapa kesulitan adalah menentukan yang terbaik dari sejumlah besar regresi yang dihasilkan. Regresi “yang terbaik” haruslah mencakupfitting yang baik (skort, statistik F, standar deviasi, faktor inflasi varian) dan mempunyai arti kimia. Regresi korelatif yang baik dapat mengatasi kesulitan dalam menginterpretasi parameter memerlukan kapabilitas karakterisasi maupun kepandaian untuk memprediksi sifat senyawa baru atau dengan kata lain regresi mempunyai arti secara kimia. Dengan menggunakan argumen ini Kamlet dan Taft (K-T) menyusun hubungan baru yang bersifat umum untuk mempelajari LFER dari interaksi zat terlarut-pelarut. Jika dinyatakan sebagai hubungan linear energi solvasi, maka dapat dinyatakan:

Sifat =    bulk/rongga + depolaritas/polarizabilitas + keasaman ikatan hidrogen + kebasaan ikatan hydrogen

      Setiap diskriptor yang disusun oleh K-T diturunkan secara empiris. Suku rongga (cavity) biasanya menggunakan volume molar, tiga suku yang lain diturunkan secara langsung dari pergeseran spektra UV-Vis (sehingga diskriptor sering mengacu pada parameter solvatokromik). Skala para-meter baru (dipisahkan antara zat terlarut dengan pelarut) telah disusun secara terpisah oleh Abraham.

            Terdapat beberapa keunggulan dari LSER yaitu lebih dari 250 sifat dasar zat terlarut/pelarut telah dihubungkan dengan menggunakan skala parameter K-T atau Abraham. Hubungan ini bergantung pada sifat fisika yang sederhana ke aktivitas biologis yang sangat kompleks yang mempunyai ke-mampuan parameter umum (semua regresi menggunakan parameter yang sama), dapat dibandingkan dengan persa-maan regresi dengan mudah dan berpengaruh terhadap mekanismenya.

Hansch menggunakan pendekatan ini untuk mempelajari senyawa 256 senyawa 4,6-diamino-1,2-dihidro-2,3-dime-til-1-(X-fenil)-s-triazina yang mempunyai aktivitas sebagai anti tumor dihidrofolat reduktase. Telah dibuktikan bahwa 244 senyawa aktivitasnya dapat berkorelasi dengan kehadiran gugus hidrofobik pada posisi tiga dan empat dari cincin N-fenil. Parameter yang digunakan untuk menurunkan korelasi ini adalah tetapan hidrofobik (p) dan tetapan refraktivitas molar (MR) untuk posisi para dan meta cincin N-fenil dan 6 indikator variabel I₁-I₆ yang digunakan untuk menandai kehadiran (harga 1) atau ketidakhadiran (harga 0) dari gambaran struktural. Persamaan yang diformulasikan dari data ini menggunakan azas kuadrat terkecil.

log 1/[C] = 0,680 (₃) – 0,118 (₃)² + 0,230(MR₄) -0,024(MR₄)² + 0,238(I₁)-2,530(I₂) – 1,991(I₃) + 0,877(I₄) + 0,686(I₅) + 0,704 (I₆) + 6,489

n = 244, r = 0,923, s = 0,377

 Gambar 7.6  Kerangka senyawa model dan persamaan QSAR dari Hansch

Harga optimum MR₄ (4,7) dan ₃ (2,9) didapatkan dari turunan parsial dari persamaan. Perlu diperhatikan bahwa jumlah senyawa dalam kumpulan data telah direduksi menjadi 244. Hansch dan Silipo melaporkan peningkatan harga r dan s dengan menghilangkan 12 senyawa yang tidak dapat diprediksi dengan aktor 10 atau lebih.

Jika terdapat keterbatasan penggunaan Hansch, hal ini masih memungkinkan sistem biologi yang kompleks dapat dimodelkan secara sukses menggunakan parameter sederhana. Pendekatan telah berhasil diterapkan dalam memprediksi pengaruh substituen dalam sejumlah besar uji biologis. Masalah utama dengan pendekatan ini adalah jumlah besar senyawa diperlukan untuk mengeksplorasi secara cukup semua kombinasi struktur molekul. Metode analisis tidak meminjamkan mereka sendiri untuk penjelasan pengaruh konformasi. Beberapa peneliti telah mempublikasikan artikel dalam rangka memperluas dasar dari pendekatan Hansch.

Hammet mengamati adanya hubungan linear energi bebas (LFER) antara log konstanta laju relatif hidrolisis ester benzoat dengan log konstanta relatif ionisasi asam benzoat.                           

log (kx /kH ) = log (Kx /KH ) = rs
r(rho), menurut Hammet adalah konstanta reaksi dan untuk ionisasi asam benzoat, r bernilai 1. bagian ini ada dengan lengkap di bab Linear Free Energy Relationship (LFER) di kuliah kimia organik fisik.

Selain parameter di atas, banyak juga sifat-sifat fisika kimia yang dimasukkan ke dalam qsar antara lain : densitas, energi ionisasi, perubahan entalpi penguapan dan pelarutan, titik didih, indeks refraktory, momen dipol, potensial reduksi dan parameter lipofilisitas. Semua ini adalah sifat fisika yang dapat diukur. Kemudian untuk sifat kimianya : energi HOMO, polarisabilitas, volume molekular, vdW surface area, muatan atom dll.

Persamaan Hamment

Suatu reaksi polar terjadi karena interaksi antara sebuah nukleofil dengan sebuahelektrofil. Kekuatan interaksi dan affinitas reaksi tersebut umumnya dikuasai olehkekuatan nukleofil dan elektrofil pereaksi. Gugus substituen yang tidak mengalamireaksi namum berlokasi di dekat pusat reaksi mengganggu kekuatan tersebut melaluipenarikan elektron atau penyumbangan elektron. Substituen pemberi elektronmeningkatkan kekuatan nukleofil (kebasaan) dan menurunkan kekuatan elektrofil(keasaman); hal yang sebaliknya terjadi pada substituen penarik elektron yang akanmeningkatkan kekuatan elektrofil dan menurunkan kekuatan nukleofil pereaksi.

Pada tahun 1937 Hammett mengusulkan suatu hubungan kuantitatif untuk menghitung pengaruh substituen terhadap reaktivitas molekul, hubungan ini disebutpersamaan Hammett.

            log k / k_{o =} σ ρ

Dengan  k = tetapan hidrolisis ester tersubstitusi meta atau para

Ko = tetapan hidrolisis yang bekaitan dengan senyawa tak tersubstitusi

σ = tetapan substituen

ρ = tetapan reaksi

Persamaan ini menggambarkan pengaruh substituen polar posisi meta atau paraterhadap sisi reaksi turunan benzena. Persamaan Hammet tidak berlaku untuk substituenpada posisi orto karena adanya efek sterik, dan juga terhadap turunan alifatik karenapelintiran rantai karbon dapat menimbulkan aksi sterik.

Suatu alur log k/k_o lawan σ adalah linier, dan kemiringannya adalah ρ Tetapan substituent σ ditetapkan denganPersamaan:

      σ log = k/k_o

Dengan Ko menyatakan tetapan ionisasi asam benzoat, dan K adalah tetapan ionisasiturunan asam benzoat.

Persamaan Hammet yang telah mengalami perluasan tertentu telah diusulkan .Jaffe menyelidiki sifat penambahan lebih daripada satu gugus kepada cincin aromatik.Jaffe menemukan bahwa nilai σ untuk berbagai gugus dapat dijumlahkan dan hubunganberikut memberikan hasil yang baik.

log k/k_o = pΣσ

Dengan berarti jumlah Σσ nilai-nilai σ dari semua gugus.

Bagi senyawa yang mengandung lebih dari satu cincin benzena,Persamaan 3.4berikut ini dapat digunakan untuk menghubungkan hasil-hasil tersebut

log k/k_o = npσ

Di dalam sistem alifatik kaku seperti asam 4-substituen bisiklo[2,2,2]oktan-1-karboksilat (22),substituen-substituen juga mengikuti persamanaan Hammett meskipundengan kumpulan nilai σ yang berbeda, digambarkan dengan σ¹. Nilai σ¹menyatakanefek elektrik substituen yang terikat pada atom karbon hibridasi sp³karena efek iniditeruskan elektron σ.

Persamaan Hammett terbukti paling sukses digunakan untuk hubungan kuantitatif antara struktur-struktur senyawa dengan kesetimbangan atau kecepatan reaksi. Akantetapi teramati pula adanya penyimpangan dari persaman tersebut. Telah ditemukanadanya grafik antara logaritme tetapan kecepatan reaksi lawan σ yang non-linear,diperoleh dari reaksi klorinasi dengan nitrasi benzena tersubstitusi, dan reaksi benzilhalida dengan amina. Tetapan kecepatan reaksi solvolisis meta-substitusi fenildimetilkarbinil klorida memberikan grafik linier terhadap tetapan σ, tetapi para-substituen menyimpang dari linearitas. Alasan yang paling penting untuk deviasi iniadalahinteraksi resonansi antara substituen dengan pusat reaksi.

Nilai σ yang berbeda diperlukan untuk menghubungkan reaktivitas substituendalam reaksi. Brown dkk. mengusulkan tetapan substituen baru (disimbol σ +) yangbedasarkan pada solvolisis fenilmetilkarbinil klorida sebagai reaksi pembanding. Persamaan Hammet termodifikasi tersebut dinyatatakan sebagai berikut:  

    log k/k_o= pσ⁺

Menggunakan diskriptor teoritis dalam QSAR dan LFER

          Hal yang penting dalam kimia adalah konsep yang mengatakan adanya hubungan antara sifatbulk dari senyawa dengan struktur dari molekul senyawa tersebut. Hal ini penting dalam hubungan antara sifat materi secara makroskopis dengan mikroskopis dan telah menjadi dasar berfikir kimia untuk waktu yang lama (misalnya senyawa dengan gugus karbonil diketahui bersifat asam, mempunyai rasa masam, membentuk warna merah dengan lakmus dan terne-tralkan oleh basa). Hal ini juga merupakan landasan berfikir untuk mengidentifikasi hubungan antara struktur molekul dengan aktivitas/sifat.

          Ada dua pendekatan yang tersedia untuk menentukan sifat fisika dan kimia. Yang pertana adalah secara langsung menghitung melalui penerapan metode mekanika kuantum dan mekanika klasik. Walaupun jumlah sifat yang dihasilkan dengan cara ini berkembang pesat, tetapi data tersebut masih cukup terbatas terutama pada keterbatasan besarnya molekul yang dianalisis. Pendekatan kedua adalah  penggunaan hu-bungan energi bebas linear (Linear Free Energy Relationship, LFER) dan hubungan kuantitatif aktivitas/sifat (Quantitative Structure Activity/Property Relationships, QSAR/QSPR) yang lebih bersifat empiris sehingga memerlukan data eksperimen sebagai himpunan penguji. Metode ini ternyata lebih fleksibel untuk menghitung sifat fisik, kimia dan biologis. Sampai sekarang, hubungan QSAR dan LFER paling banyak menggunakan diskriptor berdasar empiris walaupun literatur dipenuhi dengan contoh QSAR/LFER dengan diskriptor yang diturunkan secara komputasi.

Pengertian tetepan substituent σ_x

Pendekatan alternatif untuk mendesain senyawa diusulkan untuk mengatasi masalah kombinatorial yang ditemui pada analisis Hansch. Free dan Wilson menggunakan sederet tetapan substituen yang berhubungan dengan aktivitas biologi untuk keberadaan gugus fungsional spesifik pada lokasi spesifik pada molekul sejenis. Hubungan antara aktivitas biologis dan keberadaan atau hilangnya substituen dinyatakan dengan persamaan berikut:

A didefinisikan sebagai rerata aktivitas biologis untuk seri senyawa, G_ij memberikan kontribusi pada aktivitas gugus fungsional i pada posisi ke-j dan Xij menyatakan keberadaan (1,0) atau hilangnya (0,0) dari gugus fungsi i dalam posisi ke-j.

Prosedur yang digunakan pada persamaan di atas dalam membuat matrik untuk seri dan menyatakan matrik ini sebagai satu seri persamaan. Tetapan substituen kemudian diturunkan untuk setiap gugus fungsi pada setiap posisi. Test statistik digunakan untuk memprediksi aktivitas dari senyawa yang tidak dibuat. Secara umum, jika jumlah yang besar dari senyawa diperlukan untuk mendapatkan pengaruh kenampakan dari banyak substituen, pendekatan Free-Wilson secara substansial tereduksi sejumlah analog yang diperlukan. Namun demikian, metode ini mensyaratkan adanya pengaruh substutuen yang bersifat aditif.

Pada tahun 1972, John Topliss mempublikasikan paper yang menjelaskan secara detail metodologi untuk pendekatan Hansch. Metode ini mengasumsikan bahwa senyawa sederhana yang penting mengandung paling tidak satu cincin fenil yang dapat berfungsi sebagai template untuk modifikasi gugus fungsional. Modifikasi pertama pada kerangka telah dibuat pada turunan para-kloro untuk menguji lipofilisitas. Penam-bahan contoh substitusi membuat secara sekuensial usaha untuk menyelidiki dan mengoptimasi hubungan antara aktivitas dan hidrofobik dengan sifat elektronik molekul. Jika pendekatan Topliss mudah diikuti, ada beberapa penggam-baran ulang. Masalah utama adalah bahwa prosedur tidak dapat diaplikasikan pada semua kajian dan terdapat derajat yang tinggi dari resiko yang terasosiasi dengan pengguna-annya. Hal ini secara esensial menghilangkan kebolehjadian interaksi antara substituen sebagai perubahannya satu substituen pada suatu waktu.

Pengaruh substitusi terhadap reaktivitas

Pengaruh X dapat mempengaruhi reaksi substitusi elektrofilik karena substituen tersebut dapat mengaktivasi atau mendeaktivasi cincin benzen

Ø  X mengaktivasi cincin : reaksi substitusi kedua terjadi lebih cepat disbanding substitusi pertama.

Ø  X mendeaktivasi cincin: reaksi substitusi kedua terjadi lebih lambat dari pada substitusi pertama.

Suatu substitusi akan mengaktivasi atau mendeaktivasi cincin benzene: tergantung pada sifat substituent tersebut.

DAFTAR PUSTAKA

Grossman, R.,B., 2002. The Art of Writing Reasonable Organic Reaction Mechanisms. Second Edition. Springer: New York

Hart, Harold. 2004. Kimia Organik. Jakarta: Erlangga

H. Pine, Stanley dkk.1998. Kimia Organik 2 Edisi ke-4. Bandung. ITB

Parnowo, Harno D. 2007.  Kimia Organik Fisik. Yogyakarta: Universitas Gadjah Mada

Sykes, Peter. 1986. A Guidbook to Mechanism in Organic Chemistry. Longman 6 th Editien Chapter 13.