LFSR (Linear Solvation Energi
Relationship)
Pengaruh LFER awalnya di kemukakan oleh
Hammet yang bermaksud untuk menghitung atau mengkuantisasi pengaruh substituen
dan gugus lepas pada ester terhidrolisis. Hammet merupakan pioner dalam bekerja
untuk menunjukkan penggunaan prosedur parameterisasi dalam mengambarkan sifat
empiris (tetapan keseimbangan, tetapan laju) dalam kaitan dengan parameter yang
menjelaskan molekul (s dan r). Hubungan ini memerlukan dasar
termodinamika untuk semua pekerjaan dalam QSAR dengan persamaan :
DGo =
-RT ln K = DHo –TDS
Dengan mengasumsikan bahwa
tetapan keseimbangan merupakan fungsi struktur molekul yang memberikan pengaruh
DGo merupakan
asumsi yang paling banyak diterapkan dalam LFER. Diskriptor klasik disusun oleh
Hammet kemudian diteruskan oleh Taft, dengan mengasumsikan hubungan ini dan
mereka berusaha untuk memverifikasi.
QSAR
pada dasarnya merupakan pengembangan dari pendekatan LFER, dengan cara
aktivitas biologis dihubungkan dengan satu seri parameter yang mendiskripsikan
struktur molekul. Yang paling dikenal dan banyak digunakan sebagai diskriptor
dalam QSAR adalah LOG (Oktanol/air), koefisien partisi (biasanya diberi istilah
LOG P atau LOG P[oct]). LOG P sangat bermanfaat dalam kaitannya dengan cakupan
yang luas dari aktivitas karena sangat baik memoldekan perpindahan melewati
hubungan darah/otak. Ketidakuntungannya, banyak regresi tidak berlaku untuk LOG
P, biasanya karena munculnya pengaruh lain yang penting, seperti pengaruh
sterik dan elektronik. Dengan demikian, banyak diskriptor lain digunakan dalam
QSAR sebagai tambahan pada LOG P untuk mengakomodasi pengaruh penambahan ini
seperti tetapan Taft Es, p, MR dan
lain-lain.
Talah
banyak hasil penelitian kimia teori yang digunakan untuk menghsilkan QSAR. Ford
dan Livingstone menggunakan beberapa keunggulan dari diskriptor yang diturunkan
secara komputasi di luar diskriptor termodinamik yang secara khusus di gunaka
dalam QSAR. Teoritikal
dalam hal ini dimaksudkan untuk menyatakan (i) parameter berdasar empiris yang
dapat dihitung melalui program estimasi (seperti log P) (ii) teori grafik dan
indeks informasi (seperti Kier dan Hall) dan parameter berbasis orbital
molekul.
Hubungan energy bebas linier (LFER)
Sejumlah diskriptor telah digunakan
baik dalam QSAR maupun LFER, baik empiris maupun komputasi, untuk menyusun
regresi yang berguna. Beberapa kesulitan adalah menentukan yang terbaik dari sejumlah
besar regresi yang dihasilkan. Regresi “yang terbaik” haruslah mencakupfitting yang baik (skort, statistik F, standar
deviasi, faktor inflasi varian) dan mempunyai arti kimia. Regresi korelatif
yang baik dapat mengatasi kesulitan dalam menginterpretasi parameter memerlukan
kapabilitas karakterisasi maupun kepandaian untuk memprediksi sifat senyawa
baru atau dengan kata lain regresi mempunyai arti secara kimia. Dengan
menggunakan argumen ini Kamlet dan Taft (K-T) menyusun hubungan baru yang
bersifat umum untuk mempelajari LFER dari interaksi zat terlarut-pelarut. Jika
dinyatakan sebagai hubungan linear energi solvasi, maka dapat dinyatakan:
Sifat = bulk/rongga +
depolaritas/polarizabilitas + keasaman ikatan hidrogen + kebasaan ikatan hydrogen
Setiap diskriptor yang disusun oleh K-T diturunkan secara empiris. Suku
rongga (cavity) biasanya menggunakan volume molar, tiga suku yang lain
diturunkan secara langsung dari pergeseran spektra UV-Vis (sehingga diskriptor
sering mengacu pada parameter solvatokromik). Skala para-meter baru (dipisahkan
antara zat terlarut dengan pelarut) telah disusun secara terpisah oleh Abraham.
Terdapat beberapa keunggulan dari
LSER yaitu lebih dari 250 sifat dasar zat terlarut/pelarut telah dihubungkan
dengan menggunakan skala parameter K-T atau Abraham. Hubungan ini bergantung
pada sifat fisika yang sederhana ke aktivitas biologis yang sangat kompleks
yang mempunyai ke-mampuan parameter umum (semua regresi menggunakan parameter
yang sama), dapat dibandingkan dengan persa-maan regresi dengan mudah dan
berpengaruh terhadap mekanismenya.
Hansch menggunakan pendekatan
ini untuk mempelajari senyawa 256 senyawa
4,6-diamino-1,2-dihidro-2,3-dime-til-1-(X-fenil)-s-triazina yang mempunyai
aktivitas sebagai anti tumor dihidrofolat reduktase. Telah dibuktikan bahwa 244
senyawa aktivitasnya dapat berkorelasi dengan kehadiran gugus hidrofobik pada
posisi tiga dan empat dari cincin N-fenil. Parameter yang digunakan untuk
menurunkan korelasi ini adalah tetapan hidrofobik (p) dan tetapan refraktivitas molar (MR)
untuk posisi para dan meta cincin N-fenil dan 6 indikator variabel I1-I6 yang digunakan untuk menandai
kehadiran (harga 1) atau ketidakhadiran (harga 0) dari gambaran struktural.
Persamaan yang diformulasikan dari data ini menggunakan azas kuadrat terkecil.
log 1/[C] = 0,680 (3) – 0,118
(3)2 +
0,230(MR4) -0,024(MR4)2 + 0,238(I1)-2,530(I2)
– 1,991(I3) + 0,877(I4) + 0,686(I5) + 0,704 (I6)
+ 6,489
n = 244, r = 0,923, s = 0,377
Gambar
7.6 Kerangka senyawa model
dan persamaan QSAR dari Hansch
Harga optimum MR4 (4,7) dan 3 (2,9) didapatkan dari turunan parsial
dari persamaan. Perlu diperhatikan bahwa jumlah senyawa dalam kumpulan data
telah direduksi menjadi 244. Hansch dan Silipo melaporkan peningkatan harga r
dan s dengan menghilangkan 12 senyawa yang tidak dapat diprediksi dengan aktor
10 atau lebih.
Jika terdapat keterbatasan penggunaan
Hansch, hal ini masih memungkinkan sistem biologi yang kompleks dapat
dimodelkan secara sukses menggunakan parameter sederhana. Pendekatan telah berhasil
diterapkan dalam memprediksi pengaruh substituen dalam sejumlah besar uji
biologis. Masalah utama dengan pendekatan ini adalah jumlah besar senyawa
diperlukan untuk mengeksplorasi secara cukup semua kombinasi struktur molekul.
Metode analisis tidak meminjamkan mereka sendiri untuk penjelasan pengaruh
konformasi. Beberapa peneliti telah mempublikasikan artikel dalam rangka
memperluas dasar dari pendekatan Hansch.
Hammet mengamati adanya hubungan linear energi
bebas (LFER) antara log konstanta laju relatif hidrolisis ester benzoat dengan
log konstanta relatif ionisasi asam benzoat.
log (kx /kH ) = log (Kx /KH ) = rs
r(rho), menurut Hammet adalah konstanta reaksi dan untuk ionisasi asam benzoat, r bernilai 1. bagian ini ada dengan lengkap di bab Linear Free Energy Relationship (LFER) di kuliah kimia organik fisik.
r(rho), menurut Hammet adalah konstanta reaksi dan untuk ionisasi asam benzoat, r bernilai 1. bagian ini ada dengan lengkap di bab Linear Free Energy Relationship (LFER) di kuliah kimia organik fisik.
Selain parameter di atas, banyak juga sifat-sifat fisika
kimia yang dimasukkan ke dalam qsar antara lain : densitas, energi ionisasi,
perubahan entalpi penguapan dan pelarutan, titik didih, indeks refraktory,
momen dipol, potensial reduksi dan parameter lipofilisitas. Semua ini adalah
sifat fisika yang dapat diukur. Kemudian untuk sifat kimianya : energi HOMO,
polarisabilitas, volume molekular, vdW surface area, muatan atom dll.
Persamaan
Hamment
Suatu
reaksi polar terjadi karena interaksi antara sebuah nukleofil dengan
sebuahelektrofil. Kekuatan interaksi dan affinitas reaksi tersebut umumnya
dikuasai olehkekuatan nukleofil dan elektrofil pereaksi. Gugus substituen yang
tidak mengalamireaksi namum berlokasi di dekat pusat reaksi mengganggu kekuatan
tersebut melaluipenarikan elektron atau penyumbangan elektron. Substituen
pemberi elektronmeningkatkan kekuatan nukleofil (kebasaan) dan menurunkan kekuatan
elektrofil(keasaman); hal yang sebaliknya terjadi pada substituen penarik
elektron yang akanmeningkatkan kekuatan elektrofil dan menurunkan kekuatan
nukleofil pereaksi.
Pada tahun 1937 Hammett mengusulkan suatu
hubungan kuantitatif untuk menghitung pengaruh substituen terhadap reaktivitas
molekul, hubungan ini disebutpersamaan Hammett.
log k / ko = σ ρ
Dengan k = tetapan hidrolisis ester tersubstitusi
meta atau para
Ko = tetapan hidrolisis
yang bekaitan dengan senyawa tak tersubstitusi
σ = tetapan substituen
ρ = tetapan reaksi
Persamaan ini menggambarkan pengaruh substituen polar posisi meta
atau paraterhadap sisi reaksi turunan benzena. Persamaan Hammet tidak berlaku
untuk substituenpada posisi orto karena adanya efek sterik, dan juga terhadap
turunan alifatik karenapelintiran rantai karbon dapat menimbulkan aksi sterik.
Suatu alur log k/ko lawan σ adalah linier, dan kemiringannya adalah ρ Tetapan substituent σ ditetapkan
denganPersamaan:
σ log = k/ko
Dengan Ko menyatakan tetapan
ionisasi asam benzoat, dan K adalah tetapan ionisasiturunan asam benzoat.
Persamaan Hammet yang telah
mengalami perluasan tertentu telah diusulkan .Jaffe menyelidiki sifat
penambahan lebih daripada satu gugus kepada cincin aromatik.Jaffe menemukan
bahwa nilai σ untuk berbagai gugus dapat dijumlahkan dan hubunganberikut
memberikan hasil yang baik.
log k/ko = pΣσ
Dengan
berarti jumlah Σσ nilai-nilai σ dari semua gugus.
Bagi senyawa yang mengandung lebih
dari satu cincin benzena,Persamaan 3.4berikut ini dapat digunakan untuk
menghubungkan hasil-hasil tersebut
log k/ko = npσ
Di
dalam sistem alifatik kaku seperti asam 4-substituen
bisiklo[2,2,2]oktan-1-karboksilat (22),substituen-substituen juga
mengikuti persamanaan Hammett meskipundengan kumpulan nilai σ yang berbeda, digambarkan dengan σ1.
Nilai σ1menyatakanefek
elektrik substituen yang terikat pada atom karbon hibridasi sp3karena
efek iniditeruskan elektron σ.
Persamaan Hammett
terbukti paling sukses digunakan untuk hubungan kuantitatif antara
struktur-struktur senyawa dengan kesetimbangan atau kecepatan reaksi.
Akantetapi teramati pula adanya penyimpangan dari persaman tersebut. Telah
ditemukanadanya grafik antara logaritme tetapan kecepatan reaksi lawan σ yang
non-linear,diperoleh dari reaksi klorinasi dengan nitrasi benzena
tersubstitusi, dan reaksi benzilhalida dengan amina. Tetapan kecepatan reaksi
solvolisis meta-substitusi fenildimetilkarbinil klorida memberikan grafik
linier terhadap tetapan σ, tetapi para-substituen menyimpang dari linearitas. Alasan yang
paling penting untuk deviasi iniadalahinteraksi resonansi antara substituen
dengan pusat reaksi.
Nilai σ yang berbeda diperlukan
untuk menghubungkan reaktivitas substituendalam reaksi. Brown dkk. mengusulkan
tetapan substituen baru (disimbol σ +) yangbedasarkan pada
solvolisis fenilmetilkarbinil klorida sebagai reaksi pembanding. Persamaan
Hammet termodifikasi tersebut dinyatatakan sebagai berikut:
log k/ko= pσ+
Menggunakan diskriptor teoritis dalam QSAR dan LFER
Hal
yang penting dalam kimia adalah konsep yang mengatakan adanya hubungan antara
sifatbulk dari senyawa dengan struktur dari molekul senyawa
tersebut. Hal ini penting dalam hubungan antara sifat materi secara makroskopis
dengan mikroskopis dan telah menjadi dasar berfikir kimia untuk waktu yang lama
(misalnya senyawa dengan gugus karbonil diketahui bersifat asam, mempunyai rasa
masam, membentuk warna merah dengan lakmus dan terne-tralkan oleh basa). Hal
ini juga merupakan landasan berfikir untuk mengidentifikasi hubungan antara
struktur molekul dengan aktivitas/sifat.
Ada
dua pendekatan yang tersedia untuk menentukan sifat fisika dan kimia. Yang
pertana adalah secara langsung menghitung melalui penerapan metode mekanika
kuantum dan mekanika klasik. Walaupun jumlah sifat yang dihasilkan dengan cara
ini berkembang pesat, tetapi data tersebut masih cukup terbatas terutama pada
keterbatasan besarnya molekul yang dianalisis. Pendekatan kedua
adalah penggunaan hu-bungan energi bebas linear (Linear Free
Energy Relationship, LFER) dan hubungan kuantitatif aktivitas/sifat (Quantitative
Structure Activity/Property Relationships, QSAR/QSPR) yang lebih bersifat
empiris sehingga memerlukan data eksperimen sebagai himpunan penguji. Metode
ini ternyata lebih fleksibel untuk menghitung sifat fisik, kimia dan biologis.
Sampai sekarang, hubungan QSAR dan LFER paling banyak menggunakan diskriptor
berdasar empiris walaupun literatur dipenuhi dengan contoh QSAR/LFER dengan
diskriptor yang diturunkan secara komputasi.
Pengertian tetepan substituent σx
Pendekatan alternatif untuk
mendesain senyawa diusulkan untuk mengatasi masalah kombinatorial yang ditemui
pada analisis Hansch. Free dan Wilson menggunakan sederet tetapan substituen
yang berhubungan dengan aktivitas biologi untuk keberadaan gugus fungsional
spesifik pada lokasi spesifik pada molekul sejenis. Hubungan antara aktivitas
biologis dan keberadaan atau hilangnya substituen dinyatakan dengan persamaan
berikut:
A didefinisikan sebagai rerata aktivitas
biologis untuk seri senyawa, Gij memberikan
kontribusi pada aktivitas gugus fungsional i pada posisi ke-j dan Xij menyatakan keberadaan (1,0) atau
hilangnya (0,0) dari gugus fungsi i dalam posisi ke-j.
Prosedur yang digunakan pada persamaan di
atas dalam membuat matrik untuk seri dan menyatakan matrik ini sebagai satu
seri persamaan. Tetapan substituen kemudian diturunkan untuk setiap gugus
fungsi pada setiap posisi. Test statistik digunakan untuk memprediksi aktivitas
dari senyawa yang tidak dibuat. Secara umum, jika jumlah yang besar dari
senyawa diperlukan untuk mendapatkan pengaruh kenampakan dari banyak
substituen, pendekatan Free-Wilson secara substansial tereduksi sejumlah analog
yang diperlukan. Namun demikian, metode ini mensyaratkan adanya pengaruh substutuen
yang bersifat aditif.
Pada tahun 1972, John Topliss
mempublikasikan paper yang menjelaskan secara detail metodologi untuk
pendekatan Hansch. Metode ini mengasumsikan bahwa senyawa sederhana yang
penting mengandung paling tidak satu cincin fenil yang dapat berfungsi sebagai
template untuk modifikasi gugus fungsional. Modifikasi pertama pada kerangka
telah dibuat pada turunan para-kloro untuk menguji lipofilisitas. Penam-bahan
contoh substitusi membuat secara sekuensial usaha untuk menyelidiki dan mengoptimasi
hubungan antara aktivitas dan hidrofobik dengan sifat elektronik molekul. Jika
pendekatan Topliss mudah diikuti, ada beberapa penggam-baran ulang. Masalah
utama adalah bahwa prosedur tidak dapat diaplikasikan pada semua kajian dan
terdapat derajat yang tinggi dari resiko yang terasosiasi dengan
pengguna-annya. Hal ini secara esensial menghilangkan kebolehjadian interaksi
antara substituen sebagai perubahannya satu substituen pada suatu waktu.
Pengaruh substitusi terhadap reaktivitas
Pengaruh
X dapat mempengaruhi reaksi substitusi elektrofilik karena substituen tersebut
dapat mengaktivasi atau mendeaktivasi cincin benzen
Ø X mengaktivasi cincin : reaksi
substitusi kedua terjadi lebih cepat disbanding substitusi pertama.
Ø X mendeaktivasi cincin: reaksi
substitusi kedua terjadi lebih lambat dari pada substitusi pertama.
Suatu substitusi akan mengaktivasi atau
mendeaktivasi cincin benzene: tergantung pada sifat substituent tersebut.
DAFTAR PUSTAKA
Grossman,
R.,B., 2002. The Art of Writing Reasonable Organic Reaction Mechanisms.
Second Edition. Springer: New York
Hart, Harold. 2004. Kimia Organik. Jakarta: Erlangga
H. Pine, Stanley dkk.1998. Kimia Organik 2 Edisi ke-4. Bandung. ITB
Parnowo,
Harno D. 2007. Kimia Organik Fisik. Yogyakarta: Universitas Gadjah Mada
Sykes, Peter. 1986. A Guidbook to Mechanism in Organic Chemistry.
Longman 6 th Editien Chapter 13.